G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 是一個(gè)由七種類型的跨膜結(jié)構(gòu)域蛋白組成的大家族，表達(dá)于人類細(xì)胞表面。這些分子通過啟動(dòng)影響大基因家族表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來響應(yīng)和響應(yīng)外部刺激。并調(diào)節(jié)一系列重要的生理過程和功能。

沒有這些蛋白質(zhì)，人類就無法生存。例如，如果沒有β-腎上腺素能受體，我們就無法調(diào)節(jié)血糖。沒有血清素受體，我們就無法體驗(yàn)幸福。許多生理功能都與GPCRs調(diào)控的信號(hào)通路有關(guān)。這些途徑的功能障礙會(huì)導(dǎo)致許多疾病。如癌癥、精神疾病、糖尿病、心血管疾病、炎癥性疾病等。因此，無論是基礎(chǔ)科學(xué)研究還是醫(yī)藥行業(yè)，GPCR蛋白都是研究的“熱點(diǎn)"。

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）作用機(jī)制：ADC與細(xì)胞表面靶受體結(jié)合，靶受體內(nèi)化形成內(nèi)體并與細(xì)胞溶酶體融合。藥物從溶酶體中釋放并作用于其靶標(biāo)（DNA 或微管）以殺死細(xì)胞。

中國科學(xué)院上海藥物研究所所長(zhǎng)蔣華良表示：“有了GPCR，就擁有了世界"。迄今為止，GPCR蛋白家族已鑒定出800多個(gè)成員。而針對(duì)GPCRs的藥物銷售額占全球藥物市場(chǎng)的27%。下面的“樣本藥物"列出了一些已經(jīng)商業(yè)化的GPCR相關(guān)藥物。其中一些是處方藥，另一些在藥店出售。他們拯救了許多患者的生命、減輕了痛苦并恢復(fù)了健康。

科學(xué)家利用 X 射線晶體衍射技術(shù)闡明了許多 GPCR 的原子結(jié)構(gòu)。如與心血管疾病和糖尿病相關(guān)的β2-腎上腺素受體、用于癌癥免疫治療的腺苷A2A受體；免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié) CCR5 趨化因子受體 P2Y1R。與血栓性疾病相關(guān)的嘌呤能受體，以及調(diào)節(jié)行為和情緒的D3多巴胺受體。所有這些都是治療人類疾病的重要治療靶點(diǎn)的例子。它們的結(jié)構(gòu)信息為后續(xù)藥物開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。

早在2017年的數(shù)據(jù)顯示，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）總共批準(zhǔn)了475種GPCR靶向藥物。占美國批準(zhǔn)的所有藥物的34%。盡管市場(chǎng)上有如此多的此類藥物，但針對(duì)這一大蛋白質(zhì)家族更多成員的新藥研究正變得越來越激烈。靶向GPCR藥物的適應(yīng)癥也從高血壓、過敏、麻醉、精神分裂癥等傳統(tǒng)適應(yīng)癥拓展到阿爾茨海默病、肥胖等新領(lǐng)域。目前有321個(gè)靶向GPCR正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中66個(gè)（20%）藥物針對(duì)新的GPCR靶點(diǎn)。

除了新的GPCR靶點(diǎn)外，針對(duì)新舊靶點(diǎn)的新方法也在探索中。迄今為止，大多數(shù)針對(duì)GPCR分子的藥物都是小分子和低分子量的肽。然而，與小分子和肽相比，單克隆抗體（MAb）藥物具有許多優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)于腫瘤學(xué)和免疫學(xué)適應(yīng)癥。靶向 GPCR 的優(yōu)點(diǎn)包括：

1.目標(biāo)明確，安全性提高。 （免疫原性可能是一個(gè)安全問題，但人或人源化單克隆抗體可以大大減少這種情況）

2.體內(nèi)半衰期長(zhǎng)。

3.通過效應(yīng)器功能消除靶細(xì)胞的能力。這些效應(yīng)器功能包括抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）。

單域抗體、雙特異性和多特異性抗體以及抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC)。這些不同類型的抗體可以靶向 GPCR 蛋白。因此，制藥行業(yè)對(duì)開發(fā)針對(duì)GPCR分子的MAb藥物以治療GPCR相關(guān)疾病越來越感興趣。至少有 74 個(gè)科學(xué)研究項(xiàng)目關(guān)注 37 個(gè) GPCR 分子。共有57個(gè)單克隆抗體處于發(fā)現(xiàn)和臨床前研究階段，其中39個(gè)已進(jìn)入臨床研究。

另一種類型的 MoA 是通過所謂的效應(yīng)器功能，通過抗體介導(dǎo)殺死表達(dá)給定受體的細(xì)胞。例如，mogamulizumab（Kyowa Hakko Kirin）經(jīng)過專門設(shè)計(jì)，可增強(qiáng)表達(dá) CCR4 的癌細(xì)胞的 ADCC 活性。由于 GPCR 廣泛表達(dá)，并且蛋白質(zhì)介導(dǎo)許多功能，因此經(jīng)常探索針對(duì) GPCR 的抗體用于各種甚至看似無關(guān)的適應(yīng)癥。

雖然單克隆抗體可以通過效應(yīng)器功能殺死過度表達(dá)與其結(jié)合的抗原的癌細(xì)胞，但通過將有效的毒素附著到傳統(tǒng)抗體藥物上形成抗體-藥物綴合物（ADC），可以進(jìn)一步增強(qiáng)單克隆抗體的作用。有種殺戮的效果。 ADC與靶腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，會(huì)被內(nèi)化，然后釋放結(jié)合的強(qiáng)力化學(xué)毒素來殺死細(xì)胞。

ADC的發(fā)展經(jīng)歷了20多年漫長(zhǎng)而艱辛的過程。一路走來有很多成功和失敗，通過技術(shù)創(chuàng)新和進(jìn)步學(xué)到了很多東西。由于ADC由抗體、毒素和連接兩者的連接分子三部分組成，因此與常規(guī)抗體和其他重組蛋白相比，其開發(fā)、生產(chǎn)和測(cè)試過程更加復(fù)雜。然而，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了8種ADC（上表2），其中一半是在過去一年批準(zhǔn)的。即使在腫瘤領(lǐng)域之外，ADC的研發(fā)也非常活躍，目前已有8個(gè)領(lǐng)域的批準(zhǔn)。

GPCR 靶點(diǎn)作為 ADC 藥物的候選藥物

盡管 GPCR 代表了已批準(zhǔn)藥物的最大蛋白靶標(biāo)家族，但除某些內(nèi)分泌和激素反應(yīng)性腫瘤外，它們尚未廣泛用作癌癥治療靶標(biāo)。與此同時(shí)，盡管已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，但對(duì)開發(fā)癌癥治療新療法的需求卻在不斷增加。隨著人們進(jìn)一步了解GPCR在癌癥中的表達(dá)、結(jié)構(gòu)和功能，針對(duì)GPCR的新療法將會(huì)出現(xiàn)。

在癌細(xì)胞中表達(dá)增加的 GPCR 作為 ADC 靶點(diǎn)應(yīng)該特別有吸引力。事實(shí)上，大多數(shù) GPCR 在與配體或激動(dòng)劑抗體結(jié)合后會(huì)引起構(gòu)象變化，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)化。 GPCR 的快速內(nèi)化是將其轉(zhuǎn)變?yōu)橛行?ADC 藥物靶點(diǎn)的關(guān)鍵特征。熒光自動(dòng)細(xì)胞分選 (FACS) 篩選可以幫助科學(xué)家發(fā)現(xiàn)具有這種激動(dòng)劑特性的抗體，這些抗體可能是 ADC 的候選者。此外，某些腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)突變的 GPCR，例如缺乏一或兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的腫瘤細(xì)胞。如果能夠分離出針對(duì)此類突變GPCR的特異性抗體，它們可能會(huì)發(fā)展成為有效的ADC候選藥物，從而避免正常細(xì)胞表達(dá)正常的相應(yīng)蛋白質(zhì)。

LGR5是GPCR家族中第一個(gè)被ADC靶向的成員，在體內(nèi)證明了有效的腫瘤療效和安全性。此外，ADC 還可以減小腫瘤的大小和擴(kuò)散，并在腸道腫瘤發(fā)生的基因工程模型中提高存活率。開發(fā)人員希望臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛟诓痪玫膶磉M(jìn)一步證明他們的前景。

DS-6157 是一種針對(duì) GPR20 的ADC 藥物，GPR20 是一種在胃腸道間質(zhì)瘤 (GIST) 中特異性表達(dá)的分離 GPCR。與TKI中的MoA不同，它可用于治療對(duì)TKI治療耐藥的GIST患者。 DS-6157目前正在進(jìn)行一期臨床試驗(yàn)。

LegoChem Biosciences (LCB) 選擇了三個(gè)戰(zhàn)略性 GPCR 作為藥物靶點(diǎn)。 LCB的技術(shù)基于位點(diǎn)特異性且血漿穩(wěn)定的ADC平臺(tái)，使用較短的額外氨基酸（CAAX）序列在抗體鏈末端創(chuàng)建位點(diǎn)特異性結(jié)合位點(diǎn)。異戊二烯轉(zhuǎn)移酶將異戊二烯底物連接到 CAAX 序列的半胱氨酸殘基上，創(chuàng)建連接子連接的結(jié)合位點(diǎn)。通過CAAX介導(dǎo)的烯丙基化，可以精確控制藥物結(jié)合位點(diǎn)以及與抗體結(jié)合的藥物數(shù)量，從而使開發(fā)人員可以獲得具有明確定義的藥物與抗體比率（DAR）的ADC分子。 Sorrento Therapeutics 使用這種新型 ADC 格式開發(fā)了三種針對(duì) CCR2、CXCR3 和 CXCR5 的 GPCR。

GPCR作為ADC靶點(diǎn)的開發(fā)將面臨許多挑戰(zhàn)。除了GADC作為七跨膜糖蛋白的特性外，它還面臨著將ADC開發(fā)為治療劑的整體挑戰(zhàn)。獲得 GPCR 的特異性和高親和力抗體更加困難，因?yàn)樗鼈冊(cè)谄胀l件下不溶，并且只有有限數(shù)量的細(xì)胞外表位來評(píng)估抗體。然而，一些公司正在開發(fā)創(chuàng)新策略來篩選 GPCR 特異性抗體。更新的 ADC 技術(shù)平臺(tái)和 ADC 開發(fā)的成功臨床經(jīng)驗(yàn)將使這些公司能夠克服相關(guān)挑戰(zhàn)。